深入浅出，解码OX40L在AD“炎症交响乐”中的重要角色
更新时间：2024-11-13 21:30 浏览量：11
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，病理生理学机制十分复杂，涉及免疫偏离和皮肤屏障功能障碍等方面。AD的症状和体征是由T细胞介导的局部和系统性炎症引起的。效应T细胞亚群（包括Th2、Th1、Th17和Th22细胞）的活化和扩增驱动了AD的异质性炎症。活化的效应T细胞释放炎症细胞因子，如IL-4、IL-13、IL-17和IL-31，进一步导致皮肤屏障破坏、表皮增厚和瘙痒[1]。OX40L是一种共刺激信号分子，可与活化的T细胞上的OX40受体结合，促进效应T细胞的扩增。研究发现，与健康皮肤相比，AD患者的皮损皮肤中OX40L、OX40以及表达OX40的细胞数量增加，这表明OX40L信号通路在AD炎症中发挥重要作用[1]。本文用交响乐队的比喻，描述了OX40L在影响AD发生和发展方面的作用。探秘AD“炎症交响乐团”，
各免疫细胞扮演什么角色？
将AD中的免疫反应比作一场交响乐，其中不同的免疫细胞和信号分子扮演着不同的乐队角色，共同演奏出炎症的乐章。
指挥家：专业抗原呈递细胞（APCs）和OX40L
树突细胞、巨噬细胞和B细胞等专业APCs，就像指挥家一样，通过主要组织相容性复合体（MHC）II类分子向初始T细胞呈递处理过的过敏原片段，启动靶向炎症反应。OX40L主要在活化的专业APCs表达，也可在非专业APCs表达，例如2型先天淋巴细胞（ILC2）、内皮细胞和成纤维细胞，它们使用MHC I类呈递抗原，进一步指导和微调免疫反应。
图1：APCs和OX40L
弦乐组：效应辅助性T细胞
效应T细胞如同管弦乐队的弦乐组，承载主旋律，与其他免疫细胞协调，驱动AD中的炎症反应。专业APCs负责激活初始T细胞的活化和分化，分化为不同的辅助性T细胞亚群——Th1、Th2、Th17和Th22，不同的辅助性T细胞亚群释放不同的细胞因子，决定免疫反应的强度和类型，在AD炎症的交响乐中发挥着独特的作用。一旦被激活，这些辅助性T细胞亚群就会上调OX40的表达，对“指挥家”发出的存活、增殖和细胞因子释放等信号产生应答。
图2：效应辅助性T细胞
铜管乐组：记忆T细胞
记忆T细胞类似于铜管乐组，它们在再次遇到抗原时能够快速动员其他免疫细胞，迅速、高效地产生免疫应答。
图3：记忆T细胞
打击乐组：调节性T细胞（Tregs）
调节性T细胞（Tregs）像打击乐组一样，为炎症反应提供节奏结构和复杂性层次，确保免疫反应不会过于混乱或势不可挡，通过维持对过敏原的免疫耐受和防止组织损伤来保持节奏。
图4：Tregs
OX40L信号转导启动，
奏响AD炎症交响乐乐章
在AD中，OX40L信号转导的启动类似于交响乐中的乐器调音，标志着炎症反应的开始。皮肤屏障功能障碍使过敏原能够渗透皮肤，这些过敏原随后被专业APCs处理并展示给T细胞。T细胞的早期活化通常在24小时内诱导APCs表面OX40L的表达，随后1-5天内活化的T细胞表面表达OX40。OX40L与OX40的结合调节了免疫反应，促进了T细胞的增殖、存活和细胞因子的释放。多种信号控制OX40L表达的程度，包括抗原刺激、其他共刺激途径以及警报素，如受损上皮细胞释放的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。
通过OX40L信号转导，活化的T细胞克隆扩增为效应T细胞，效应T细胞尤其是Th2细胞分泌IL-4、IL-13等细胞因子，下调角质形成细胞中关键结构蛋白的表达，并驱动胶原增生导致纤维化，进一步破坏表皮屏障，增加过敏原渗透。雪上加霜的是，Th2细胞还释放强烈的瘙痒诱导因子IL-31，搔抓进一步物理破坏已经受损的皮肤屏障。复杂的炎症级联反应触发了一个强大的反馈循环，导致AD炎症的持续和加剧。由OX40L信号驱动的AD炎症交响乐逐渐增强，进入一种慢性状态。
图5：专业APCs和OX40L
对AD中效应T细胞的活化和扩增至关重要
OX40L信号转导：
AD慢性和复发交响乐中的最强音
OX40L信号在AD的慢性状态中进一步促进了Th2细胞的扩增，并触发更多效应T细胞募集到皮损部位。在AD的慢性状态中，其他辅助T细胞亚群，包括Th1、Th17和Th22细胞，也被募集到炎症微环境中，放大了炎症反应，例如，主要由Th22细胞产生的IL-22与AD严重程度增加有关，并驱动角质形成细胞增殖，导致表皮增厚。
OX40L有助于记忆T细胞的生成，并抑制Tregs的功能，促进了AD的病理进程。OX40L信号转导还可以通过抑制Tregs的诱导来减弱其免疫抑制功能，并通过延长效应T细胞的存活来助力部分细胞转化为静息记忆T细胞。静息记忆T细胞再次暴露于抗原，会快速活化，转化为效应记忆T细胞，并迅速、高效地表达OX40，进而促进炎症细胞因子的释放和效应记忆T细胞的扩增。在AD皮损中，表达OX40的效应记忆T细胞上调，这表明OX40L信号通路在AD的复发中也发挥重要作用。
图6：由专业APCs和OX40L指挥的AD“炎症交响乐团”
总结
AD是一种涉及多种免疫细胞和信号通路的复杂疾病。OX40L信号通路在AD的发病机制中起着核心作用，不仅促进效应T细胞的扩张，还参与记忆T细胞的生成和Tregs功能的抑制。这些发现为开发新的治疗策略提供了重要的见解，可能有助于改善AD患者的治疗效果和生活质量。随着对OX40L信号转导的进一步研究，期待未来能够为AD患者提供高效、安全的治疗选择。
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参考文献：
[1]April W Armstrong, et al. OX40-Ligand: A Conductor of the Atopic Dermatitis Inflammatory Symphony? Dermatology Times. October 22, 2024.[MAT-CN-2418789-version 1.0 批准日期：2024年11月]本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。
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