广西师大梁宏/黄克斌团队：“钢琴凳”钌(II)配合物双靶催化---
发布时间：2026-04-15 08:36:57 浏览量：1
广西师大梁宏/黄克斌团队：“钢琴凳”钌(II)配合物双靶催化抑制剂联手PD-1抗体实现“冷肿瘤”热转化
化学免疫治疗被视为下一代癌症治疗的重要方向，但如何高效诱导免疫原性细胞死亡、激活天然免疫通路，仍是领域内的核心难题。近日，
广西师范大学梁宏
教授（点击查看介绍）、
黄克斌
教授（点击查看介绍）团队在
Journal of the American Chemical Society
上发表研究成果，首次报道了一类基于氧化异阿朴菲的“钢琴凳”型芳烃钌(II)配合物，其中配合物Ru-4作为拓扑异构酶I/II的双靶催化抑制剂，通过诱导DNA损伤激活cGAS-STING信号通路，与PD-1抑制剂协同作用，显著重塑肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
双靶催化抑制：突破单一靶点局限
拓扑异构酶在多种恶性肿瘤中高表达，是抗肿瘤药物的重要靶点。然而，单一抑制Topo I或II易引发代偿性上调，限制疗效。研究团队以天然产物氧化异阿朴菲为C^N配体，引入吡啶衍生物作为辅助配体，设计合成了一系列芳烃钌(II)配合物。其中，含4-二甲氨基吡啶的
Ru-4
在10 μM浓度下即可完全抑制Topo I和IIα活性，效力是临床药物CPT和VP-16的10倍。机制研究表明，
Ru-4
并非Topo毒剂，而是通过占据酶与DNA的结合口袋，发挥催化抑制作用，从源头上阻断拓扑异构酶功能（图1）。
图1.
Ru-4
抑制Topo I/II的作用机制。
DNA损伤触发天然免疫：cGAS-STING通路激活
Ru-4
诱导的DNA损伤在4T1细胞中表现为显著的彗尾拖尾和γ-H2AX焦点形成，伴随胞质dsDNA大量积累。Western blot结果显示，cGAS、p-STING、p-TBK1、p-IRF3表达呈时间依赖性上调，IFN-β和ISG15等免疫关键因子随之升高。使用STING抑制剂C-170可逆转上述效应，确证
Ru-4
通过cGAS-STING通路介导免疫激活（图2）。
图2.
Ru-4
诱导DNA损伤激活cGAS-STING通路。
协同PD-1抗体：实现“1 + 1 > 2”疗效
在4T1荷瘤小鼠模型中，
Ru-4
单药抑瘤率达36.7%，优于顺铂(18.4%)和抗PD-1抗体(13.9%)，
Ru-4
和抗PD-1抗体联合用药组抑瘤率达60.3%，协同增效显著。CyTOF和IMC分析显示，
Ru-4
联合抗PD-1治疗显著增加肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润与活化比例（Ki67⁺、CD38⁺），上调TNF-α、IFN-γ、GZMB表达，同时清除免疫抑制性Treg细胞，实现肿瘤免疫微环境的重塑（图3）。
图3.
Ru-4
重塑肿瘤免疫微环境。
总结
本研究首次报道了基于氧化异阿朴菲的“钢琴凳”型芳烃钌(II)配合物
Ru-4
作为Topo I/II双靶催化抑制剂，通过诱导DNA损伤和胞质dsDNA积累激活cGAS-STING信号通路，协同抗PD-1抗体发挥高效抗肿瘤免疫治疗作用。该工作不仅揭示了金属配合物通过双靶催化抑制Topo激活天然免疫的新机制，也为基于天然产物的金属免疫药物研发提供了新策略。
这一成果近期发表在
Journal of the American Chemical Society
上。文章的共同第一作者为广西师范大学
杨梁梅
博士、
陆苑
博士和德克萨斯大学奥斯汀分校
Matthew S. Levine
博士，共同通讯作者为德克萨斯大学奥斯汀分校
Jonathan L. Sessler
教授、广西师范大学
黄克斌
教授及
梁宏
教授。研究得到了国家自然科学基金和广西科技计划项目的资助。
Oxoisoaporphine Alkaloid Piano-Stool Arene Ruthenium(II) Derivative: A cGAS-STING-Mediated Chemoimmunotherapy Inducer that Acts as a Dual Catalytic Inhibitor of Topoisomerase I/II
Liang-Mei Yang, Yuan Lu, Matthew S. Levine, Xue Wang, Ya-Qian Shi, Feng-Yang Wang, Wei Zhang, Jonathan L. Sessler*, Hong Liang*, Ke-Bin Huang*
J. Am. Chem. Soc.,
2026
. DOI: 10.1021/jacs.6c01872
研究团队介绍
黄克斌
，博士，教授、博士生导师。自南开大学博士毕业后，长期扎根于西南边疆民族地区，深耕药物化学与化学生物学研究领域，主要围绕中药活性成分金属衍生药物的设计合成、药效药理、肿瘤诊治新靶标发掘与靶向治疗等方向开展系统研究。以第一作者或通讯作者身份在国内外高水平学术期刊发表SCI论文30余篇，其中包括Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Acta Pharm. Sin. B（2篇）、J. Med. Chem.（7篇）、Free Radic. Biol. Med.、Chem. Commun.、Eur. J. Med. Chem.等。申请发明专利20余项，已获授权5项，实现专利转让1项、技术成果转让1项等。
梁宏
，博士，教授。现任广西师范大学省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室/教育部重点实验室主任，博士生导师；获国家万人领军、国家百千万人才等学术头衔。曾任广西师范大学校长（2002-2017），广西壮族自治区科协副主席，兼任南开大学、南京大学无机化学博士生导师和中南大学应用化学博士生导师（2001-2013）。先后主持国家自然科学基金重点项目1项、国家自然科学基金区域创新发展联合基金重点支持项目1项、973前期研究专项课题3项和国家自然科学基金项目10项；主持省部级项目30余项。在PNAS、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.、ACS Nano、Chem. Soc. Rev.、Coordin. Chem. Rev.、J. Med. Chem.、APSB和CCS Chem.等期刊发表SCI论文600余篇，并被SCI引用16600余次，H指数65；获授权中国发明专利80余项，欧洲发明专利1项；获得广西科学技术奖特别贡献奖、广西科技进步一等奖和广西自然科学一等奖等省级科技成果奖15项，广西优秀教学成果奖6项。2025年，作为带头人的“新型金属药物化学生物学研究团队”获广西创新争先团队奖。
